在经历了《蜘蛛侠：英雄归来》和《蜘蛛侠：英雄远征》的事件后，彼得·帕克的身份被披露，他的生活发生了天翻地覆的变化。为了保护他所爱的人，彼得向奇异博士寻求帮助，希望抹去人们的记忆。然而，这个咒语出了问题，导致多元宇宙的敌人穿梭到 MCU。
邪恶六人组随着多元宇宙的打开，六位来自不同宇宙的反派出现在彼得的世界中。其中包括：绿魔、章鱼博士、电王、沙人、蜥蜴人和猎鹰。
托比·马奎尔和安德鲁·加菲尔德的回归随着邪恶六人组的出现， MCU 版蜘蛛侠彼得·帕克得到了前两代蜘蛛侠托比·马奎尔和安德鲁·加菲尔德的帮助。三代蜘蛛侠并肩作战，对抗邪恶势力。
彼得与反派的和解在与反派的战斗中，彼得意识到他们并不是天生的邪恶，而是被不同的环境和经历塑造的。他选择与他们和解并帮助他们赎罪，从而避免了更多无谓的杀戮。
自我牺牲与责任为了彻底修复多元宇宙，彼得必须牺牲他的秘密身份。他意识到，作为一个英雄，他必须优先考虑他人的安全，而不是自己的幸福。他选择向奇异博士施放另一个咒语，抹去人们的记忆，让他再次成为一个无名英雄。
迈尔斯·莫拉莱斯的崛起在彼得的故事结束后，镜头转向另一个宇宙，在那里观众遇到了迈尔斯·莫拉莱斯，一个新的蜘蛛侠。暗示着 MCU 中蜘蛛俠宇宙的未来，以及可能即将到来的《蜘蛛侠：平行宇宙》真人版电影。
评价蜘蛛侠：英雄无归被广泛赞誉为该系列有史以来最好的电影之一。它融合了动作、幽默、情感和主题深度，提供了令人满意的结局，同时为未来奠定了基础。该片打破票房纪录，成为索尼史上票房最高的电影。